Kuvittele, että paistat kakkua, mutta suola loppuu. Puutteellisesta aineksesta huolimatta taikina näyttää silti kakkutaikinalta, joten työnnät sen uuniin ja pitävät sormet ristissä, odottaen, että saat jotain aika lähellä normaalia kakkua. Sen sijaan tulet takaisin tunnin kuluttua löytääksesi täysin kypsennetyn pihvin.
Se kuulostaa käytännölliseltä vitsiltä, mutta tällainen järkyttävä muutos on se, mitä todella tapahtui hiiren kantasoluille, kun Gladstone Institutesin tutkijat poistivat vain yhden geenin – sydänsoluiksi määrätyt kantasolut muistuttivat yhtäkkiä aivojen esiasteita. soluja. Tiedemiesten sattumanvarainen havainto muuttaa sen, mitä he luulivat tietävänsä siitä, kuinka kantasolut muuttuvat aikuisiksi soluiksi ja säilyttävät identiteettinsä kypsyessään.
"Tämä todella haastaa peruskäsitteet siitä, kuinka solut pysyvät kurssilla, kun ne alkavat polkunsa tulla sydän- tai aivosoluiksi", sanoo Benoit Bruneau, PhD, Gladstone Institute of Cardiovascular Disease -instituutin johtaja ja uuden tutkimuksen vanhempi kirjoittaja. Nature-lehdessä julkaistu tutkimus.
Ei paluuta
Alkion kantasolut ovat pluripotentteja – niillä on kyky erilaistua tai muuntua kaikentyyppisiksi soluiksi täysin muodostuneessa aikuisen kehossa. Mutta kestää monia vaiheita, jotta kantasolut synnyttävät aikuisten solutyyppejä. Esimerkiksi alkion kantasolut erilaistuvat ensin mesodermiksi, yhdeksi kolmesta alkukantaisesta kudoksesta, jotka löytyvät varhaisimmista alkioista. Alempana polkua pitkin mesodermisolut haarautuvat muodostaen luita, lihaksia, verisuonia ja sykkiviä sydänsoluja.
On yleisesti hyväksyttyä, että kun solu on alkanut erottua jollakin näistä poluista, se ei voi kääntyä ja valita toisenlaista kohtaloa.
"Melkein jokainen solun kohtalosta puhuva tiedemies käyttää kuvaa Waddingtonin maisemasta, joka näyttää paljon hiihtokeskukselta, jossa on erilaisia laskettelurinteitä, jotka laskeutuvat jyrkkiin, erillään oleviin laaksoihin", sanoo Bruneau, joka on myös William H. Nuorempi sydän- ja verisuonitutkimuksen johtaja Gladstonessa ja pediatrian professori UC San Franciscossa (UCSF). "Jos solu on syvässä laaksossa, se ei voi hypätä kokonaan eri laaksoon."
Kymmenen vuotta sitten Gladstonen vanhempi tutkija Shinya Yamanaka, MD, PhD, keksi, kuinka täysin erilaistuneita aikuisia soluja voidaan ohjelmoida uudelleen indusoiduiksi pluripotenteiksi kantasoluiksi. Vaikka tämä ei antanut soluille kykyä hypätä laaksojen välillä, se toimi kuin hiihtohissi takaisin erilaistumismaiseman huipulle.
Sittemmin muut tutkijat ovat havainneet, että oikeilla kemiallisilla vihjeillä jotkin solut voidaan muuntaa läheisesti sukulaistyypeiksi "suoralla uudelleenohjelmoinnilla" - kuten oikotie metsän halki viereisten hiihtolatujen välillä. Mutta missään näistä tapauksista solut eivät voineet spontaanisti hypätä dramaattisesti erilaisten erilaistumispolkujen välillä. Erityisesti mesodermisoluista ei voi tulla sellaisten etäisten tyyppien, kuten aivosolujen tai suolistosolujen, esiasteita.
Uudessa tutkimuksessa Bruneau ja hänen kollegansa osoittavat kuitenkin, että heidän yllätyksensä sydänsolujen esiasteet voivat todellakin muuttua suoraan aivosolujen esiasteiksi – jos Brahma-niminen proteiini puuttuu.
Yllättävä havainto
Tutkijat tutkivat Brahma-proteiinin roolia sydänsolujen erilaistumisessa, koska he havaitsivat vuonna 2019, että se toimii yhdessä muiden sydämen muodostukseen liittyvien molekyylien kanssa.
Hiiren alkion kantasoluja sisältävässä lautasessa he käyttivät CRISPR-genomieditointimenetelmiä Brm-geenin (se, joka tuottaa Brahma-proteiinia) sammuttamiseksi. Ja he huomasivat, että solut eivät enää erilaistu normaaleiksi sydänsolujen esiasteiksi.
"10 päivän erilaistumisen jälkeen normaalit solut lyövät rytmisesti; ne ovat selvästi sydänsoluja", sanoo Swetansu Hota, PhD, tutkimuksen ensimmäinen kirjoittaja ja Bruneau Labin henkilökuntatutkija. "Mutta ilman Brahmaa oli vain massa inerttejä soluja. Ei lyömistä ollenkaan."
Lisäanalyysin jälkeen Bruneaun tiimi ymmärsi, miksi solut eivät lyöneet, koska Brahman poistaminen ei vain sammuttanut sydänsoluille tarvittavia geenejä, vaan myös aktivoinut aivosoluissa tarvittavia geenejä. Sydämen esiastesolut olivat nyt aivojen esiastesoluja.
Tutkijat seurasivat sitten jokaista erilaistumisen vaihetta ja huomasivat yllättäen, että nämä solut eivät koskaan palanneet pluripotenttiin tilaan. Sen sijaan solut ottivat paljon suuremman harppauksen kantasolupolkujen välillä kuin koskaan aikaisemmin.
"Näimme, että Waddingtonin maiseman yhdessä laaksossa oleva solu voi oikeissa olosuhteissa hypätä toiseen laaksoon ilman, että nousisi ensin hissillä takaisin huipulle", Bruneau sanoo.
Oppitunteja taudeille
Vaikka solujen ympäristö laboratoriomaljassa ja kokonaisessa alkiossa on melko erilainen, tutkijoiden havainnot sisältävät oppituntia solujen terveydestä ja sairauksista. Brm-geenin mutaatiot on yhdistetty synnynnäiseen sydänsairauteen ja aivotoimintaan liittyviin oireyhtymiin. Geeni osallistuu myös useisiin syöpiin.
Jos Brahman poistaminen voi muuttaa mesodermisolut (kuten sydänsolujen esiasteet) ektodermisoluiksi (kuten aivosolujen esiasteet) astiassa, niin ehkä Brm-geenin mutaatiot antavat joillekin syöpäsoluille kyvyn muuttaa massiivisesti geneettisyyttään. ohjelma", Bruneau sanoo.
Löydökset ovat tärkeitä myös perustutkimuksen tasolla, hän lisää, koska ne voivat valaista sitä, kuinka solut voivat muuttaa luonnettaan sairaustilanteissa, kuten sydämen vajaatoiminnassa, ja regeneratiivisten hoitojen kehittämisessä indusoimalla uusia sydänsoluja esimerkki.
"Tutkimuksemme kertoo myös, että erilaistumispolut ovat paljon monimutkaisempia ja hauraampia kuin luulimme", Bruneau sanoo. "Parempi tuntemus erilaistumispoluista voi myös auttaa meitä ymmärtämään synnynnäisiä sydänvikoja – ja muita – vikoja, jotka johtuvat osittain puutteellisesta erilaistumisesta."
Viite: Hota SK, Rao KS, Blair AP, et al. Brahma suojaa sydämen mesodermin erilaistumisen kanavaa. Luonto. 2022:1-6. doi: 10.1038/s41586-021-04336-y
Tämä artikkeli on julkaistu uudelleen seuraavista materiaaleista. Huomautus: materiaalia on saatettu muokata pituuden ja sisällön suhteen. Lisätietoja saat ottamalla yhteyttä mainittuun lähteeseen.
