Представете си, че печете торта, но нямате сол. Дори и с липсващата съставка, тестото все още изглежда като тесто за торта, така че го пъхнете във фурната и стискате палци, очаквайки да получите нещо доста близко до нормална торта. Вместо това се връщате един час по-късно, за да намерите напълно изпечена пържола.
Звучи като практична шега, но този вид шокираща трансформация е това, което наистина се случи с ястие от миши стволови клетки, когато учени от института Гладстон премахнаха само един ген - стволовите клетки, предназначени да станат сърдечни клетки, внезапно заприличаха на предшествениците на мозъка клетки. Случайното наблюдение на учените преобръща това, което те са смятали, че знаят за това как стволовите клетки се превръщат в възрастни клетки и запазват своята идентичност, докато узряват.
„Това наистина поставя под въпрос фундаменталните концепции за това как клетките остават в курса, след като поемат по пътя си към превръщането си в сърдечни или мозъчни клетки“, казва д-р Беноа Брюно, директор на Института по сърдечно-съдови заболявания „Гладстон“ и старши автор на новата проучване, публикувано в Nature.
Няма връщане назад
Ембрионалните стволови клетки са плурипотентни – те имат способността да се диференцират или трансформират във всеки тип клетка в напълно оформено тяло на възрастен. Но са необходими много стъпки, за да могат стволовите клетки да дадат началото на видове възрастни клетки. По пътя си към превръщането си в сърдечни клетки, например, ембрионалните стволови клетки първо се диференцират в мезодерма, една от трите примитивни тъкани, открити в най-ранните ембриони. По-надолу по пътя клетките на мезодермата се разклоняват, за да направят кости, мускули, кръвоносни съдове и биещи сърдечни клетки.
Общоприето е, че след като клетката започне да се диференцира по един от тези пътища, тя не може да се обърне и да избере различна съдба.
„Почти всеки учен, който говори за клетъчната съдба, използва снимка на пейзажа на Уодингтън, който много прилича на ски курорт с различни ски писти, спускащи се в стръмни, разделени долини“, казва Брюно, който е и Уилям Х. По-млад председател на сърдечно-съдови изследвания в Gladstone и професор по педиатрия в UC San Francisco (UCSF). „Ако една клетка е в дълбока долина, няма начин тя да прескочи в напълно различна долина.“
Преди десетилетие старши изследователят на Гладстоун Шиня Яманака, MD, PhD, откри как да препрограмира напълно диференцирани възрастни клетки в индуцирани плурипотентни стволови клетки. Въпреки че това не даде на клетките способността да скачат между долините, то действаше като ски лифт обратно към върха на пейзажа на диференциация.
Оттогава други изследователи са открили, че с правилните химически сигнали някои клетки могат да бъдат превърнати в тясно свързани типове чрез процес, наречен „директно препрограмиране“ – като пряк път през гората между съседни ски пътеки. Но в нито един от тези случаи клетките не биха могли спонтанно да прескачат между драстично различни пътища на диференциация. По-специално, клетките на мезодермата не могат да станат предшественици на такива далечни типове като мозъчни клетки или чревни клетки.
Въпреки това в новото проучване Бруно и колегите му показват, че за тяхна изненада прекурсорите на сърдечните клетки наистина могат да се трансформират директно в прекурсори на мозъчните клетки - ако липсва протеин, наречен Брама.
Изненадващо наблюдение
Изследователите изучаваха ролята на протеина Brahma в диференциацията на сърдечните клетки, тъй като откриха през 2019 г., че той работи заедно с други молекули, свързани с образуването на сърцето.
В ястие от миши ембрионални стволови клетки те използваха подходи за редактиране на генома CRISPR, за да изключат гена Brm (този, който произвежда протеина Brahma). И те забелязаха, че клетките вече не се диференцират в нормалните прекурсори на сърдечни клетки.
„След 10 дни диференциация нормалните клетки бият ритмично; те очевидно са сърдечни клетки“, казва Swetansu Hota, PhD, първи автор на изследването и учен в лабораторията Bruneau. „Но без Брахма имаше само маса от инертни клетки. Никакъв побой.”
След по-нататъшен анализ екипът на Брюно осъзнава причината, поради която клетките не работят, защото премахването на Brahma не само изключва гените, необходими за сърдечните клетки, но също така активира гените, необходими в мозъчните клетки. Сърдечните прекурсорни клетки сега са мозъчни прекурсорни клетки.
След това изследователите проследиха всяка стъпка на диференциация и неочаквано откриха, че тези клетки никога не се връщат в плурипотентно състояние. Вместо това, клетките направиха много по-голям скок между пътищата на стволовите клетки, отколкото някога е било наблюдавано преди.
„Това, което видяхме, е, че клетка в една долина на пейзажа на Уодингтън, с правилните условия, може да скочи в друга долина, без първо да вземе лифт обратно до върха“, казва Брюно.
Уроци за болестите
Докато средата на клетките в лабораторна чиния и в цял ембрион е доста различна, наблюденията на изследователите съдържат уроци за здравето и болестите на клетките. Мутациите в гена Brm са свързани с вродено сърдечно заболяване и със синдроми, които включват мозъчна функция. Генът участва и в няколко вида рак.
„Ако премахването на Brahma може да превърне клетките на мезодермата (като прекурсори на сърдечни клетки) в клетки на ектодерма (като прекурсори на мозъчни клетки) в съда, тогава може би мутациите в гена Brm са това, което дава на някои ракови клетки способността масово да променят своите генетични програма“, казва Брюно.
Констатациите са важни и на ниво основни изследвания, добавя той, тъй като те могат да хвърлят светлина върху това как клетките могат да променят характера си в условия на заболяване, като сърдечна недостатъчност, и за разработване на регенеративни терапии, чрез индуциране на нови сърдечни клетки за пример.
„Нашето проучване също така ни казва, че пътищата на диференциация са много по-сложни и крехки от това, което си мислехме“, казва Бруно. „По-доброто познаване на пътищата на диференциация също може да ни помогне да разберем вродените сърдечни и други дефекти, които възникват отчасти чрез дефектна диференциация.“
Справка: Hota SK, Rao KS, Blair AP, et al. Брахма предпазва канализирането на диференциацията на сърдечната мезодерма. Природата. 2022: 1-6. doi: 10.1038/s41586-021-04336-y
Тази статия е препубликувана от следните материали. Забележка: материалът може да е редактиран за дължина и съдържание. За допълнителна информация, моля, свържете се с цитирания източник.
